慢性胰腺炎

概述

慢性胰腺炎是指由于各种不同病因引起的胰腺组织和功能持续性损害，其病理特征为胰腺纤维化，临床以反复发作的腹痛、胰腺外分泌不足为主要症状，可合并有内分泌不足、胰腺实质钙化、胰管结石和胰腺假性囊肿形成。

慢性胰腺炎

慢性胰腺炎与疼痛

腹痛是慢性胰腺炎的主要临床症状，通常表现为上腹部反复发作的间歇性疼痛。随着病情的进展，疼痛发作的频率逐渐增加，无症状期进行性缩短，最终进展为持续性疼痛。胰腺炎疼痛部位通常在上腹部，有时可放射到后背和左肩部。

胰腺炎牵涉痛

典型的胰腺炎疼痛出现在进食后，但疼痛本身常和进食无关。胰腺炎疼痛的程度在个体间和个体内的差异都比较大，难以量化，随着疼痛发作频率从间歇性进展到持续性，疼痛的程度也从轻微痛发展到需要频繁的住院，患者劳动能力逐步丧失。

慢性胰腺炎疼痛机制

慢性胰腺炎时胰腺局部的神经纤维数目增多，直径明显增大，神经束膜受损，在此基础上浸润于胰腺局部的免疫细胞、多种炎症递质、神经营养因子、神经肽等可致敏受损的胰腺内神经，引起感觉传导通路的一系列变化从而诱发慢性胰腺炎痛觉高敏的发生发展。

因此，目前观点认为神经源性炎症和神经源性疼痛是慢性胰腺疼痛形成和维持的关键因素之一。

胰管内高压

在我国，慢性胆道系统疾病是导致慢性胰腺炎疼痛的主要原因。胆汁少量多次反流入胰管，造成胰酶在胰腺内激活，长期反复的慢性刺激是导致慢性胆源性胰腺炎疼痛的原因。

尤其是在合并有胆道系统结石的情况下，结石或感染引起的胰胆管交界处狭窄或梗阻，胰液流出受阻，进而形成胰管内压升高，导致胰腺腺泡及小导管破裂，损伤胰腺组织及胰导管系统，使胰管扭曲变形，更增加了慢性胰腺炎疼痛的发作次数与程度。

胆结石合并胰腺炎

临床上常表现为上腹部或脐周反复发作间歇性疼痛，严重时可呈持续性、进行性加重而成集丛样疼痛，可向双侧季肋区及背部、胸部、肩胛等处放散。

有观点认为胰管下段阻塞形成胰管扩张和管内高压是造成胰腺炎疼痛的主要原因这是外科和内镜下胰管引流术等治疗方法的理论依据。胰管内结石、慢性炎症导致的胰管内狭窄及壶腹括约肌功能紊乱可导致胰管内压力明显增高，进而引起疼痛。

胰腺实质内高压

胰腺实质高压是导致慢性胰腺炎疼痛的另一病理机制。胰腺实质被伸展性相对较差的胰腺被膜完全包围，当炎症刺激胰腺实质时，实质可充血肿胀，因被膜限制其膨胀，导致胰腺实质内组织压力明显升高，毛细血管和静脉塌陷，胰腺组织灌注少，进而导致无氧代谢及酸中毒，引起胰腺的持续性疼痛。

胰腺充血肿胀

氧化应激反应

活性氧类(ROS)的产生和清除失衡导致胰腺腺泡细胞损害的理论得到越来越多的承认。在对酒精性慢性胰腺炎患者的研究分析中发现，血清中抗氧化剂水平显著降低。

由酒精、吸烟、化学毒物等因素引起的氧自由基释放过多，可引起炎症反应和组织损害，导致慢性胰腺炎疼痛。饮酒可作为独立性因素直接导致胰腺疼痛，这一情况在国外较为多见。

酗酒及吸烟引起慢性胰腺炎

体外试验表明，酒精性慢性胰腺炎患者可因中性粒细胞被激活而使ROS产生量增加，造成细胞和组织损伤。体内微量营养素的缺乏可加重氧化应激，微量营养素（维生素E、锰、镁、胆碱、维生素B2、铜、硫）摄人的减少，可以加重氧化应激反应，可能与其疼痛的发生有关。

外周伤害感受机制

胰腺内疼痛感受器的可能刺激因素有：收缩或结石引发的导管高压，纤维化导致的实质压力增高，毒性物质如乙醇。然而，至今没有证据证明这些因素与胰腺疼痛有直接关系，甚至在没有这些因素的条件下，慢性胰腺炎的患者常常还会有剧痛。

胰腺炎外周伤害感受器

1.胰蛋白酶的可能作用

胰腺炎也与内源性蛋白酶的显著释放和特异性激活相关，例如胰蛋白酶通过引起传入神经损伤产生疼痛。

此外，通过特异性受体如G蛋白偶联受体家族成员之蛋白酶激活受体-2（PAR2）一一介导，这些活化的蛋白酶还可对感觉神经元产生直接作用。

2.PAR2与慢性胰腺疼痛

研究表明PAR2在胰腺腺泡细胞、导管上皮细胞及支配胰腺的背根神经节中表达，可参与调控胰腺分泌、急性胰腺炎炎症进展等多种功能。

也有研究表明PAR2与胰腺的伤害性感觉密切相关，如胰管内注射PAR2激动药可激活伤害性神经元，诱导c-Fos表达增加，介导躯体痛觉高敏的形成。

在慢性胰腺炎进程中，肥大细胞在胰腺局部表达增加，且被激活，类胰蛋白酶是肥大细胞释放的主要生物活性物质，而类胰蛋白酶正是PAR2强有力的激活物。

慢性胰腺炎是一种慢性炎症进展性疾病，胰腺局部有多种炎症介质、细胞因子释放和浸润，炎症同样可促进PAR2的表达上调及激活。

因此，无论是从解剖学角度，还是从功能学角度而言，PAR2都有可能参与慢性胰腺炎痛觉高敏感的发生发展。

3.TRPV1的可能作用

瞬时受体电位香草酸亚型1(TRPV1)是一个非选择性的阳离子通道，可以允许如钠离子和钙离子这样的阳离子进入细胞内。阳离子的流入使表达TRPV1的神经元去极化，从而刺激神经递质如P物质和CGRP从神经末梢释放。

TRPV1导致慢性胰腺炎疼痛

通过这种激活，TRPV1可能参与了：①急性伤害性感受；②神经源性炎症；③外周感觉神经元的激活。

4.神经源性炎症的作用

伤害感受神经纤维以反向方式分泌的谷氨酸盐、P物质(SP)和降钙素基因相关肽(CGRP)等神经递质的量增加，对炎性细胞的血管扩张和趋化作用造成局部发炎。

5.神经营养因子和蛋白激酶的可能作用

神经营养因子家族属于伤害感受激活标记分子。其中，神经生长因子（NGF）成为首个在伤害感受方面被怀疑的对象。NGF通过与TrkA受体的高亲和性和p75受体的低亲和性激活伤害感受神经纤维和调控P物质（SP）表达。

调控P物质（SP）导致慢性胰腺炎疼痛

6.肥大细胞的可能作用

肥大细胞与几个内脏疼痛综合征如间质性膀胱炎和肠易激综合征（IBS）的发病机制有关，发现在接近神经末梢处密集分布。其表达在人类急性和慢性胰腺炎中均有增加。

活化的肥大细胞能释放几种调质，调质能增加神经元如神经生长因子和类胰蛋白酶的兴奋性，其在胰腺炎痛中的作用在上面已提及。反之，神经递质如P物质能触发肥大细胞脱颗粒。

治疗原则

慢性胰腺炎的内科治疗包括控制饮食、禁酒、营养支持、胰酶替代法、对症治疗和控制并发症等方面。慢性胰腺炎患者疼痛的控制多数需应用镇痛药物，非甾体消炎药、曲马朵和阿片类药物可供不同疼痛程度的患者选择。

禁酒

解痉药、胰酶抑制药、H2受体拮抗药、抗氧化药等均已成为临床上缓解慢性胰腺炎疼痛的一线用药。抑制胃酸分泌可加强外源性胰酶对胰腺分泌的抑制作用，缓解临床症状另有研究表明，胆囊收缩素释放肽(CCKRP)活性加强可导致胰液分泌大量增加，进而引起胰管内高压。

胆囊收缩素受体拮抗药氯谷胺可有效减少胰液分泌从而减轻慢性胰腺炎疼痛。外源性抗氧化药如二甲亚砜和别嘌醇可在一定程度上缓解疼痛或降低镇痛药的用量。

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