一文读懂卵巢过度刺激综合征
随着辅助生殖技术的进步及需求增加，应用促排卵药物引起的卵巢过度刺激综合征（Ovarianhyperstimulationsyndrome，OHSS）越来越受到重视。
卵巢过度刺激综合征(ovarianhyperstimulationsyndrome,OHSS)是辅助生殖促排卵技术的主要并发症之一，是一种人体对促排卵药物产生的过度反应而引起的一系列临床症状的医源性疾病，以双侧卵巢多个卵泡发育、卵巢增大、毛细血管通透性增加、体液和蛋白外渗入人体第三间隙为特征。
OHSS可引起患者身心伤害甚至导致死亡，但是大多数OHSS是一种自限性疾病，仅仅需要接受支持治疗和严密监测即可，但是严重的OHSS需要住院治疗以缓解症状和控制疾病进一步的发展。OHSS诊断和治疗的主要原则是早期识别、及时评估和对中重度患者的合理治疗。
病因OHSS相关的高危因素主要有：
1.年轻女性和低体重
2.高敏卵巢：即卵巢对促排卵药物高度敏感
3.基础卵巢体积大、基础卵泡数目多、获卵数多
4.卵巢对Gn刺激的反高
5.PCOS患者
6.促发OHSS发生的可能性大小排序为：HMG＞FSH＞CC。
7.GnRH激动剂与GnRH抑制剂的应用。
8.应用HCG诱发排卵
9.既往有OHSS病史者。
病理生理OHSS主要病理生理变化为卵巢增大和血管通透性增加。卵巢增大主要表现为双侧卵巢多发性卵泡及黄体囊肿伴间质水肿。血管通透性增加主要表现体液大量外渗并继发一系列的改变，导致水肿、胸水、腹水；血液浓缩、有效血容量降低；血液呈高凝状态；肾灌注量减少、导致尿量减少甚至无尿；同时可伴水、电解质及酸碱平衡失调。
图1.OHSS发病机制图
临床表现OHSS主要临床表现为胃肠道不适、腹胀、呼吸困难、少尿等，患者双侧卵巢增大，严重者心肺功能降低，肝肾功能受损，胸水、腹水、甚至心包积液，成人呼吸窘迫综合症，血管栓塞，甚至多脏器衰竭。
RCOG指南中OHSS的严重程度分级
分类症状/体征
轻度
腹胀
轻度腹痛
卵巢大小8cma
中度
中度腹痛
恶心/呕吐
超声证实有腹水
卵巢的大小为8-12cma
重度
腹水（或胸水）
少尿（ml/d或30ml/h）
红细胞压积0.45
低钠血症（钠mmol/l）
低渗透压（渗透压mOsm/kg）
高钾血症（钾5mmol/l）
低蛋白血症（血清白蛋白35g/l）
卵巢的大小12cma
极重度
张力性腹水/大量胸水
红细胞压积0.55
白细胞计数/ml
少尿/无尿
血栓栓塞
急性呼吸窘迫综合征
实验室检测和辅助检查可疑OHSS患者的检查
检查
一般检查：评估脱水，水肿（足部，外阴及骶）;记录心率、呼吸频率、血压及体重
腹部检查：评估腹水，可触及肿块，腹膜炎；测量腰围
呼吸系统检查：评估胸腔积液，肺炎，肺水肿
实验室检查
血常规
红细胞压积（HCT）
C反应蛋白（严重）
尿素和电解质（低钠血症和高钾血症）
血浆渗透压（低渗透压）
肝功能（肝酶升高和白蛋白减少）
凝血功能（纤维蛋白原升高和抗凝血酶减少）
hCG（确定治疗周期）
超声检查：卵巢大小，骨盆和腹水。若怀疑扭转要查卵巢多普勒。
其他检查
动脉血气分析
D-二聚体
心电图（ECG）/超声心动图
胸透检查
计算机化断层肺动脉造影（CTPA）或通气/灌注（V/Q）扫描
治疗OHSS是一种自限性疾病，若没有妊娠，其病程约14天；未妊娠患者随着月经来潮病情好转，妊娠患者早孕期病情加重。
1.轻度OHSS在促排卵过程中不可避免，患者一般无过多不适，故无需特殊处理，多数患者可在1周内恢复，嘱咐患者多饮水，高蛋白饮食，注意休息避免剧烈活动以防止增大的卵巢发生扭转和囊内出血，指导患者自我监护。
2.中度OHSS可在门诊观察休息，治疗以休息和补液为主，嘱患者多饮水。同时每日检测体重与24h尿量，尿量不应少于ml/d，维持在ml/d以上最佳。病情完全缓解要到下次月经后，当红细胞压积达到0.45时应住院治疗。妊娠后OHSS病程较长、病情较严重，可持续达2～3个月。
3.重度OHSS者应立即入院治疗。
(1)严密监测：每天记录体重、腹围及24h出入水量，每日或隔日检测血常规、红细胞压积、凝血状态、尿渗透压；每周检测电解质、肝肾功能。B超监测卵巢大小、形态及胸腹水变化情况，以了解治疗效果。
(2)支持治疗：给予高蛋白饮食，鼓励饮水，卧床休息。纠正血容量和血液浓缩是治疗OHSS的关健，晶体补液不能维持体液平衡时，应选用白蛋白(50%)或其它血浆成分维持血浆胶体渗透压，阻止血管内液体外漏。可选用低分子右旋糖酐扩容治疗及改善微循环，提高肾脏血供灌注。根据病情每日输入低右旋糖酐～ml，进食少的患者适当补充5%GS，白蛋白每日50～ml静滴。少尿时可加用小剂量多巴胺40mg/d静滴，用以扩张肾静脉和增加肾血流量，而不影响血压和心率。
(3)穿刺引流胸腹水：腹胀明显(超声下腹水＞5cm)可在超声指导下行腹穿或胸穿引流，以缓解腹胀、改善呼吸、增加尿量、降低血尿素氮水平，其作用明显优于输液治疗。一次引流一般为～ml。
(4)OHSS血栓形成并不多见，有异常表现时，应鼓励病人活动下肢，必要时使用肝素(0IU/bid)预防。
(5)应警惕卵巢蒂扭转、卵巢黄体血肿破裂，如有这方面的征兆，应及时行剖腹探查术。
(6)对严重少尿、无尿、高氮质血症、急性肾功能衰竭、严重胸水、腹水、电解质紊乱者可行血液透析。慎用利尿剂，由于OHSS的少尿主要因肾灌注量不足引起，如在血容量末纠正前使用利尿剂，反而加重血液浓缩，导致血栓形成。
4.对于妊娠合并OHSS处理：
(1)黄体支持处理，避免使用HCG。
(2)多胎妊娠必要时应及时减胎。
(3)妊娠加重OHSS症状，且病程延长，对极严重的OHSS患者，经上述积极治疗仍不能缓解症状和恢复重要器官的功能时，应采用人工流产终止妊娠。
OHSS的并发症1.血管并发症：重度OHSS患者尤其需要警惕血栓形成，应鼓励患者翻身、活动四肢、按摩双腿、服用肠溶阿司匹林片等措施预防，严重者需要抗凝治疗。血栓形成的治疗方法包括：抗凝、溶栓、终止妊娠等。
2.肝功能异常：25%～40%的OHSS患者有肝功能异常，并可持续2个月以上。对重症OHSS患者应注意监测肝功能，一旦发现肝功能异常，注意护肝治疗，以防止发生肝功能衰竭。
3.呼吸道并发症：呼吸困难和呼吸急促是最常见的呼吸道临床表现。应行动脉血气监测、穿刺引流胸水、保持气道通畅、辅助通气、持续吸氧，以及给予糖皮质激素减少毛细血管渗出，减轻肺水肿，改善呼吸功能，同时注意应用抗生素预防感染。
4.肾功能障碍：严重OHSS伴少尿者，可在补充血容量的前提下，可静脉给予多巴胺扩张肾血管，增加肾血流量。若在血容量未纠正前使用利尿剂，反而加重血液浓缩，引起血栓形成，故慎用或禁用利尿剂。一旦发生肾功能衰竭，应尽早行血液透析治疗。
5.卵巢扭转：正常大小的卵巢发生扭转罕见，OHSS患者卵巢体积增大，重量增加，扭转风险增加。卵巢扭转轻度患者可改变体位，待卵巢自然复位。重度患者首选手术治疗。
预防准确的预测和积极的预防对避免OHSS的发生非常重要，目前预防措施主要包括及时识别危险因素，应用个体化促排卵方案，严密监护卵巢的反应性，及时调整Gn用量。
1.排卵障碍诱发排卵时，首选克罗米芬，克罗米芬抵抗才使用促性腺激素。
2.控制性超排卵(COH)时注意识别高危人群，如年龄较轻、体形瘦小、有PCOS表现的患者。对存在高危因素的患者应当减少Gn的初始用量，在促排卵治疗中增加剂量需要小心谨慎。
3.PCOS是OHSS的高危因素。PCOS患者卵泡过多、激素水平高、反应敏感，最容易发生OHSS。重度OHSS者在使用HCG前的卵巢体积显著大于无OHSS者，卵泡超声评分法可预测OHSS的发生。
评分方法为：
卵泡平均直径5～8mm为1分；
卵泡平均直径9～12mm为1.5分；
卵泡平均直径13～16mm为2分；
卵泡平均直径≥17mm为3分。
累计双侧卵巢卵泡总分，总分＜25分者不发生OHSS，总分＞30分均发生OHSS。
4.加强监测：重视患者的主诉和体征，在促排卵过程中严密监测卵泡发育情况、卵巢大小和血E2水平，根据监测结果综合判断，调整HMG用量，尤其是控制黄体期HCG用量，严重者应放弃该周期。
5.使用短效GnRH-a预防OHSS：在没有降调节或用GnRH抑制剂抑制内源性LH的周期，可利用GnRH激动剂「点火效应」(flareup)产生内源性LH达到促排卵目的。由于LH的作用持续时间较HCG短，其注射可以减少黄体期卵巢的刺激反应。
6.大剂量孕酮肌肉注射：诱发排卵过程中出现OHSS高危征象时，不用HCG支持黄体功能，每天肌注黄体酮mg，可起到预防OHSS的作用，尤其是当E2＞2pg/mL，卵泡数＞15个时更应如此。
7.使用GnRHa/Gn诱发排卵方案时，若出现OHSS征象，则应立即停用Gn，并继续给予GnRHa，抑制垂体分泌FSH和LH，以加速卵泡萎缩，当垂体完全抑制后，再给予Gn进行重新诱发排卵，但应适当减少Gn用量。
8.若可能出现OHSS时，应放弃注射HCG，并穿刺抽吸所有卵泡，取消该周期的治疗，可有效地防止OHSS发生。
9.全胚胎冷冻：在IVF-ET周期出现OHSS时，可将胚胎冷冻保存暂不移植，待以后自然周期再移植。但需注意由于HCG作用时间达6天及体内高水平E2的情况，早期OHSS仍有可能发生。
10.白蛋白的应用：对OHSS高危患者，于采卵日静脉注射人白蛋白改善低蛋白血症，阻止血管内液体外漏，可以预防早期的重度OHSS发生，但其作用仍不被所有学者认同，白蛋白的应用也有争议。
ASRM指南：OHSS的预防
大量优质证据表明拮抗剂方案能明确减少OHSS的发生。（GradeA）
少量证据支持促排卵中联用克罗米芬能减少OHSS的发生。（GradeC）
目前有一些证据已经表明阿司匹林单用或联合糖皮质激素能后减少OHSS的发生。（GradeB）
有足够的证据表明在PCOS人群中，二甲双胍可以减轻OHSS的风险。（GradeA）
目前缺乏证据支持滑行方案（Coasting，指在促排卵最后几天停用促性腺激素）能减少OHSS的发生。
目前缺乏证据表明减少hCG的扳机用量能够减少OHSS的发生。（GradeC）
有优质的证据支持GnRHa扳机可以减少OHSS的发生。（GradeA）
在新鲜周期移植中会出现活产率的下降，但赠卵周期并不会。（GradeA）
有部分证据表明联用hCG的双重刺激可以改善产科结局。（GradeB）
有足够的证据表明从扳机日开始使用多巴胺受体激动剂能减少OHSS的发生。（GradeA）
因为文献观点的不一致，目前缺乏证据表明白蛋白对于OHSS有预防作用。（GradeC）
目前有部分研究已经显示了钙剂可以减少OHSS的发生风险。（GradeB）
现仅有两项小规模的RCT研究，尚不足以说明选择性全胚冷冻能够预防OHSS。（GradeB）
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