小剂量甲氨蝶呤治疗异位妊娠致外阴重度水肿
选自：中华妇产科杂志年2月第53卷第2期
作者：李丽果姚娣夏梦祝彩霞何勉
患者27岁，孕2产1，因“停经35d，同房后腹痛8h”于外院就诊，外院超声检查提示宫腔内未见妊娠囊，右侧附件包块4.5cm×4.4cm，不排除异位妊娠包块，盆腔积液5.3cm×2.6cm；血hCG为U/L；考虑“妊娠黄体破裂，不排除异位妊娠”，遂于全身麻醉下行腹腔镜右侧卵巢黄体破裂修补+盆腔粘连松解+诊刮术；术后病理检查结果为：分泌期子宫内膜，间质蜕膜样变，右侧卵巢黄体囊肿破裂出血；复查血hCG为U/L，诊断为异位妊娠；后予甲氨蝶呤20mg肌内注射，连续使用5d。
予甲氨蝶呤治疗第2天患者自觉外阴不适，未停药也未予处理。第4天外阴疼痛加剧，查体见外阴重度水肿，大小阴唇处黏膜散在溃疡及脓苔，体温38.5℃；外周血白细胞计数（WBC）5.35×/L，中性粒细胞比例82.5%，血红蛋白（Hb）g/L，血小板计数（PLT）×/L；血清降钙素原（PCT）0.09μg/L，丙氨酸转氨酶（ALT）U/L，天冬氨酸转氨酶（AST）U/L。第5天停药，局部湿敷及静脉滴注头孢类抗生素抗炎。此后患者开始持续发热，最高体温达40.6℃，伴畏寒、寒战，更改抗生素为头孢哌酮钠舒巴坦钠（3g，每12小时1次）联合克林霉素（0.6g，每12小时1次）抗感染治疗，后患者体温降至38.6℃以下，但仍反复发热，且患者自觉外阴水肿未见改善，疼痛较前加重，局部脓性分泌物增多，于年1月12日转诊至本院。
入院查体双侧大阴唇水肿明显，触痛阳性，局部可见溃疡灶及脓性分泌物，考虑为甲氨蝶呤药物毒性反应（皮肤黏膜溃疡、水肿、肝脏毒性、心脏毒性、骨髓抑制），立即予亚叶酸钙mg，2h静脉滴注完，后改亚叶酸钙30mg每6小时肌内注射1次、共2次解毒；同时予硫酸镁和莫匹罗星局部外用对症治疗，多烯磷脂酰胆碱、异甘草酸镁静脉滴注护肝治疗。复查C反应蛋白30mg/L，WBC4.48×/L，红细胞计数3.90×/L，红细胞压积0.，ALT93U/L，AST54U/L，血β-hCG21.5U/L；体温降至36.7℃，外阴水肿逐渐消退，肝酶水平进行性下降，考虑病情好转，予出院。出院后继续予多烯磷脂酰胆碱、异甘草酸镁护肝及高锰酸钾片坐浴治疗，并定期监测肝酶水平，10d后复查肝酶降至正常水平（ALT18U/L，AST22U/L），外阴水肿完全消退。
讨论异位妊娠占所有妊娠的2%，目前对于异位妊娠的主要治疗方法有待治疗、药物治疗、开腹或腹腔镜手术治疗[1]。随着医疗技术的不断进步，越来越多的异位妊娠患者早期即被诊断，从而有更多的保守治疗机会。
甲氨蝶呤是临床上常用的抗代谢类抗肿瘤药物，目前主要用于滋养妊娠细胞肿瘤、异位妊娠等。随着甲氨蝶呤的使用，越来越多的毒性反应被重视，其常见毒性反应包括皮肤黏膜损害、骨髓抑制、胃肠道反应、肝肾功能损害、肺毒性、心脏毒性、神经毒性等[2-6]。小剂量使用甲氨蝶呤致外阴重度水肿的病例至今未有报道，本例即是小剂量使用甲氨蝶呤治疗异位妊娠而出现外阴重度水肿并溃疡及感染的患者。
甲氨蝶呤是1种抗代谢类抗肿瘤药物，属于叶酸类似物，能够干扰RNA和DNA的合成从而抑制滋养细胞增生，使胚胎停止发育，最终被吸收，对以后的妊娠无毒副作用，也不增加流产率、胎儿畸形率以及肿瘤的发生率。据文献报道，甲氨蝶呤治疗异位妊娠的成功率为65%～95%，预后佳[7]，加之费用低、无创，因此被大量应用于临床。查阅国内外文献，小剂量甲氨蝶呤治疗异位妊娠致口腔溃疡、骨髓抑制、药物性肝损害等时有报道[3-6]，但未见致外阴重度水肿的报道。
本例患者用药第2天开始出现外阴部皮肤不适感，未停药，用药第4天即出现外阴水肿、肝损害等，从而导致严重的外阴水肿并局部破溃及溃疡形成，此结局的发生除疾病本身进展较快外，临床医师对甲氨蝶呤的使用指征及毒副作用认识不够，未能及时停药并采取有效解毒措施致使症状进一步加重也是原因之一。
1.异位妊娠药物治疗的适应证[7]：（1）血流动力学稳定；
（2）血β-hCG≥U/L，但不超过U/L；
（3）超声检查未见胎心搏动；
（4）明确未合并宫内妊娠；
（5）患者同意使用药物治疗；
（6）无药物治疗的禁忌证。
一般临床推荐甲氨蝶呤50mg/m2单剂量用药，有效率为65%～95%[7]。另外，若血β-hCGU/L，可选择期待治疗，成功率达96%，若血β-hCG在～U/L，期待治疗的成功率为66%[8]。临床中，必须在明确异位妊娠诊断的前提下，评估患者情况符合上述使用指征后方可使用甲氨蝶呤药物治疗。
2.甲氨蝶呤发生毒性反应的高危因素：临床中发生甲氨蝶呤毒性反应事件的高危因素，最常见的是药物剂量错误及同时使用多种药物，尤其是非甾体类抗炎药、苯巴比妥类、呋喃妥因，后者在一定程度上会影响叶酸的吸收；其他高危因素有肝肾功能不全、酒精过度摄入、甲氨蝶呤的药物代谢遗传学异常（MTHFR基因的CT多态性）、叶酸缺乏等[3,9]。故使用甲氨蝶呤前应充分评估患者的肝肾功能，根据患者体表面积计算甲氨蝶呤的使用剂量，并填写用药方案及观察表，严格按照处方执行并记录患者用药期间的症状，如有任何高危因素应慎用甲氨蝶呤或在用药期间加强监护。考虑到甲氨蝶呤在体内的吸收、分布、代谢和排泄存在很大的个体差异，用药过程中会出现不同程度的毒性反应，故处理也应个体化。
3.发生毒性反应后的处理：用药期间常规予叶酸口服可增加患者胃肠道的耐受性，一定程度上减少甲氨蝶呤的骨髓抑制作用。临床用药过程中一旦出现全血细胞减少、口腔黏膜炎或皮肤溃疡、肝脏毒性、感染等，应立即停药，并予亚叶酸钙拮抗甲氨蝶呤，进行细胞内解救。必要时增加输液量以充分水化，针对血清稳态浓度维持时间，通过加快肾脏排泄、实施血液净化技术以及增加非肾途径代谢，尽早尽快地降低血药浓度，进行细胞外解救[10-11]。
甲氨蝶呤治疗异位妊娠的剂量远低于治疗恶性肿瘤（白血病、绒毛膜癌等）的化疗剂量，一般来说是安全、低毒的。本例患者于外院采用小剂量治疗中出现毒性反应，起病急，并进行性加重导致多系统（皮肤、肝脏、心脏）毒性反应，其中重度外阴水肿临床罕见，国内外未见报道。不同个体的药物耐受性不同，任何患者用药期间均应加强管理、严密观察患者症状，及时发现早期中毒症状，为抢救争取有利时机；治疗上，应及时停药，及早予解毒、支持、营养治疗，及时、有效处理并发症对其成功治愈会起到很大作用
参考文献：略
本文编辑：沈平虎
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