育龄期乳腺癌辅助治疗对卵巢功能的影响

陈海龙，张晖

蚌医院肿瘤外科

　　育龄期乳腺癌的辅助治疗往往会影响患者的卵巢功能。辅助化疗对卵巢功能的损害巨大，他莫昔芬的损害程度尚不明确，而促性腺激素释放激素（GnRH）对卵巢功能具有保护作用。在辅助治疗中，综合权衡利弊，制定最佳的个体化方案，是未来乳腺癌治疗的方向。

　　据世界卫生组织（WTO）的统计，年全世界有万例新增癌症患者被确诊为乳腺癌，占所有癌症患者的25%。乳腺癌患者中有6%＜40岁。年轻乳腺癌患者发病率呈上升趋势，且中国乳腺癌患者的发病年龄比西方更年轻化。多项研究已经证实在乳腺癌的发生发展过程中雌激素起着重要的作用，对于育龄期女性，卵巢为雌激素的主要来源，下丘脑-垂体-卵巢轴调控雌激素的分泌。可见卵巢功能在乳腺癌辅助治疗中的地位。

　　1　辅助化疗对卵巢功能的影响

　　辅助化疗可以杀灭局部区域淋巴结及远处脏器的亚临床微小转移灶，降低或推迟局部复发，减少远处转移，达到提高患者的总生存期和无瘤生存期的目的。目前辅助化疗在世界范围内已得到广泛的认同和应用。辅助化疗在治疗的同时，对卵巢功能的影响不容忽视。

　　研究发现，辅助化疗药物影响卵巢功能的途径主要有两条，主要的一条是通过抑制颗粒细胞和诱导卵母细胞凋亡而影响其功能，还有一条是通过下丘脑-垂体-性腺轴影响。辅助化疗药物对卵巢功能的影响最直接的临床表现是月经量的异常和月经周期的紊乱等。

　　辅助化疗对卵巢功能的影响主要取决于药物的种类、剂量、年龄、卵巢储备和几种药物或放疗的联合。在各类型的治疗中，闭经的风险并不相同，根据美国临床肿瘤学会（ASCO）关于癌症患者保留生育能力的建议，接受辅助化疗的患者发生永久性闭经的风险如下：＞40岁患者接受CMF（环磷酰胺＋甲氨蝶呤＋氟尿嘧啶）、CEF（环磷酰胺＋表柔比星＋氟尿嘧啶）、CAF（环磷酰胺＋多柔比星＋氟尿嘧啶）×6周期，发生永久性闭经的风险＞80%；30～40岁患者接受CMF、CEF、CAF×6周期或者＞40岁患者接受AC（多柔比星＋环磷酰胺）×4周期，发生永久性闭经风险为20%～80%；＜30岁患者接受CMF、CEF、CAF×6周期或＜40岁患者接受AC×4周期，永久性闭经的风险＜20%；长春新碱、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶为低风险或无风险药物；紫杉醇、奥沙利铂、伊立替康为未知风险药物。

　　辅助化疗会损伤患者的卵巢功能，甚至会造成部分患者闭经。如何对接受化疗患者的卵巢功能进行保护，已成为近年国内外研究的热点之一。Francis等认为对于辅助化疗后没有绝经的患者，加用卵巢功能抑制（OFS）可以获益5年，绝对获益率为7.7%。卵巢功能实验支持试验（SOFT）和他莫昔芬和依西美坦试验（TEXT）的研究显示，57.4%接受辅助化疗的患者中，应用依西美坦对无远处复发间隔时间有临床改善，在SOFT试验中绝对改善率为3.4%，在TEXT研究中绝对改善率为2.6%。Zhou等的研究结果表明，对没有因辅助化疗引起闭经的Ⅱ～Ⅲ期激素受体阳性的育龄期乳腺癌患者，戈舍瑞林结合他莫昔芬可以提高疗效。第十四届“圣加仑国际乳腺癌研讨会”（）专家共识意见认为，育龄期雌激素受体阳性者辅助化疗期间给予促黄体激素释放激素激动剂的价值在于预防卵巢过早衰竭和保留生育能力。

　　2　他莫昔芬对卵巢功能的影响

　　他莫昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂，对乳腺癌有拮抗作用，被广泛应用于雌激素受体阳性绝经前乳腺癌患者的治疗，表现出了患者整体的死亡率和复发率的降低。其作用机制尚不清楚，可能是与雌二醇竞争胞内雌激素受体，与受体形成稳定的复合物并转运至核内，使胞内雌激素受体被耗竭，阻断雌二醇体内吸收，从而抑制雌激素依赖性的乳腺癌生长。

　　虽然他莫昔芬应用于临床的疗效得到肯定，但因其用药时间长，一般需5年，所以其不良反应不可忽视。他莫昔芬常见的不良反应有恶心、呕吐、面部潮红、汗多、肝损害、眼疾病、卵巢囊肿、阴道分泌物增多、阴道出血、子宫内膜增厚等，长期服用甚至可诱发卵巢囊肿以及卵巢癌。但关于他莫昔芬对卵巢功能的影响还存在争议。有些学者认为闭经率增加，另一些学者则认为他莫昔芬对年轻女性的闭经影响较小，通常月经不规律，但仍会有月经来潮。

　　3　促性腺激素释放激素类似物对卵巢功能的影响

　　促性腺激素释放激素（GnRH）是下丘脑-垂体-性腺轴的关键信号分子，能与垂体前叶促性腺细胞的GnRH受体结合，调节卵泡刺激素和垂体黄体生成素的合成和分泌。实验室通过置换或去除GnRH第6位和第10位的氨基酸得到GnRH类似物（GnRHa），其半衰期可达5h以上，生物学效应较天然GnRH高50～倍。GnRH受体与GnRHa结合，使促黄体生成素和促卵泡生成激素分泌减少，从而对促性腺的功能产生抑制效应。

　　GnRHa是育龄期乳腺癌的一种重要的内分泌治疗方法。其对卵巢功能的影响主要为绝经期症候群反应，如潮热、多汗、失眠、阴道干燥。停药后卵巢功能具有可逆性。GnRHa治疗乳腺癌的疗效好，不良反应较少，且相对便宜可以广泛应用，不需要卵巢刺激或侵入性手术，易为年青人接受。关于GnRHa保护卵巢的机制有各种说法，Blumenfeld认为GnRHa诱导进入分化期的原始卵泡数减少，致使雌激素水平维持在较低状态，卵巢血流灌注减少，从而降低卵巢细胞凋亡。由于缺乏充分的证据，这些理论的有效性被质疑。

　　GnRHa已广泛应用于临床乳腺癌的内分泌治疗，不仅对乳腺癌有较好疗效，也具有保护卵巢的功能。Bedoschi等研究发现GnRHa可以有效地保护辅助化疗后卵巢排卵和月经恢复。Moore等研究表明在雌激素受体阴性乳腺癌患者辅助化疗期间应用GnRHa能达到保护卵巢的作用，这与Pagani等的研究结论一致。

　　OFS对育龄期患者的治疗有非常重要的价值，如何应用OFS成为当今研究的热点之一。刘健等通过对例未绝经乳腺癌患者的研究显示，在绝经前激素受体阳性、接受根治性手术治疗和必要的辅助放化疗的患者中，他莫昔芬联合OFS可获得比他莫昔芬单药更好的疗效。早期的患者复发率低，他莫昔芬单药组5年无瘤生存率为78.0%，他莫昔芬联合OFS患者的无瘤生存率为82.5%，依西美坦联合OFS可达85.7%。SOFT研究显示对于＜35岁激素受体阳性乳腺癌患者，应用OFS＋芳香化酶抑制剂（AI）治疗5年或OFS＋他莫昔芬治疗5年的无瘤生存期明显优于他莫昔芬治疗5年。与他莫昔芬相比，AI的应用导致了更多的骨质疏松症、肌肉骨骼症状甚至性功能障碍，这比他莫昔芬引起的不良反应更为有害。值得注意的是，两组中都有50%的患者自诉出现过抑郁。对于不需要接受辅助化疗复发风险较低的患者，加入OFS并没有改善患者的生存率，提示对于复发风险比较低的≥40岁患者，他莫昔芬应用5年或以上可能仍是金标准。SOFT研究并没有动摇他莫昔芬在育龄期激素受体阳性乳腺癌患者辅助治疗中的地位，但为复发风险比较高的＜40岁尤其是＜35岁的乳腺癌患者考虑应用OFS提供了理论依据。另外在临床应用中不能忽视OFS＋AI的明显不良反应，要衡量获益和不良反应的比例进行个体化选择治疗。对于＞40岁、肿瘤小、分级低、腋窝淋巴结阴性、表皮生长因子受体2阴性的绝经前激素受体阳性的乳腺癌患者，他莫昔芬5年治疗仍然是合适的。对于年龄＜40岁肿瘤小但高风险或肿瘤大、分级低的患者则需要个体化分析利弊，选择最合理的治疗方法。对于所有的治疗方案，首先要准确地个体化评估其对患者带来的利弊。

　　他莫昔芬5年仍是育龄期激素受体阳性的早期乳腺癌患者辅助内分泌治疗的标准。5年OFS联合依西美坦治疗，对完成辅助化疗的育龄期高风险乳腺癌患者是一项新的治疗方案，可能会降低远处复发的风险。

　　4　结语

　　在给育龄期乳腺癌患者辅助治疗时，要充分考虑药物对卵巢功能的影响以及如何对卵巢进行保护，制定最佳的个体化方案。不仅可使青年女性患者保全生育能力和维持正常女性生理雌激素水平，提高患者的生命质量，更可以增加患者治愈乳腺癌的信心，这在乳腺癌的综合治疗上有深远的意义。

国际肿瘤学杂志

赞赏

人赞赏

转载请注明：http://www.noskm.com/wadzz/2222.html