从经典古方到中药国际化开拓者桂枝茯苓胶囊

“临床价值大、科学价值强、市场价值高”是中药大品种的基本特征。随着健康中国战略的全面实施，医疗改革不断深化，我国的医药生态格局和行业运行规则正在剧变，以临床价值、科学价值为核心的科技创新驱动市场价值，成为模式变革的重大方向。

中华中医药学会发布的《中药大品种科技竞争力报告（版）》，由中药大品种联盟和万方数据联合编制，报告围绕中药大品种，探索科技竞争力评价指标体系与模型，通过开展客观、综合的中药大品种科技竞争力评估，展示了中药大品种科技发展水平，促进中药大品种科技能力（基础与临床）提升。

本文分析桂枝茯苓胶囊（国药准字Z）在科技、临床方面的投入、产出、奖励等各方面的情况。

产品基本情况

桂枝茯苓胶囊由江苏康缘药业股份有限公司（以下简称：康缘药业）独家生产，为国家基本药物目录产品，国家医保甲类品种。桂枝茯苓胶囊由桂枝、茯苓、牡丹皮、白芍、桃仁组成，具有活血、化瘀、消癥之功，主要用于妇人瘀血阻络所致癥块、经闭、痛经、产后恶露不尽；子宫肌瘤，慢性盆腔炎包块，痛经，子宫内膜异位症，卵巢囊肿见上述证候者；也可用于女性乳腺香囊性增生病属瘀血阻络症，症见乳房疼痛、乳房肿块、胸肋胀闷；或用于前列腺增生属瘀阻膀胱证，症见小便不爽、尿细如线、或点滴而下、小腹胀痛者。

中药大品种科技竞争力评估模型

（年版）

科技投入

康缘药业秉承“博思精艺，厚朴远志”的创新精神，以中药现代化、国际化为己任，着力打造科技制高点，形成了”以国家级科研平台建设为依托，体制创新和机制创新为手段，高层次人才引进与培养为核心，产学研协同创新为重要补充”的创新模式，建有一支博硕士比例在65%以上的多人的科研队伍，实验面积达㎡，仪器设备原值1.6亿元，每年投入的研发经费占销售收入的7%以上；先后与国内外科研院所联合建立了10余个产学研“共建实验室”，并设有“中药制药过程新技术国家重点实验室”、“中成药智能制造国家地方联合工程研究中心”、“国家认定企业技术中心”、“国家博士后科研工作站”等国家级科研平台。公司先后开发中药新药40余个；申请专利余件，获发明专利授权余件；获得国家科技进步二等奖2项，省部级科技进步一等奖6项。

桂枝茯苓胶囊源自汉?张仲景《金匮要略》中“桂枝茯苓丸”，是中医药十大经典古方之一，经深入研究开发出现代中药--桂枝茯苓胶囊。从年起，桂枝茯苓胶囊就作为首批由中国政府推荐以药品的形式申报美国FDA认证的示范品种，于4年通过美国FDA的pr-IND审查，7年直接进入美国Ⅱ期临床试验研究，目前已完成Ⅱa、Ⅱb期临床试验研。6年，桂枝茯苓胶囊被列入国家科技部“十一五”科技支撑计划国际化示范项目；此外，桂枝茯苓胶囊获得了国家重大新药创制专项、国家发改委高技术产业化专项、中药标准化专项等支持。在桂枝茯苓胶囊国际化战略的引领下，主动对标国际前沿，康缘药业在产品的作用机理研究、临床循证医学研究、物质基础和质量控制研究等方面开展了深入研究。

作用机理研究

系列的现代药理研究，阐释了桂枝茯苓胶囊治疗原发性痛经、盆腔炎、子宫肌瘤、乳腺增生等主要临床适应症的作用机理。

1、原发性痛经

桂枝茯苓胶囊可抑制小鼠子宫中PGF2α的合成，调节痛经小鼠与大鼠模型体内β-EP,6-Kto-PGF1α,PGE2水平，对抗催产素诱导的大鼠平滑肌收缩增强，可降低大鼠的全血黏度，对离体培养的大鼠卵巢颗粒细胞增殖具有明显的促进作用，而卵巢颗粒细胞为生殖细胞，颗粒细胞数量愈多，产生的激素愈高，而痛经与月经周期中性激素变化具有相关性。桂枝茯苓胶囊还通过血液的黏滞性、血液动力学，最终改善微循环，同时可降低局部炎症因子水平，消除与缓解对子宫肌纤维的收缩作用从而减痛经。

2、盆腔炎

桂枝茯苓胶囊可以降低血清CRP的水平，降低肿瘤坏死因子水平，有一定的抗炎作用。桂枝茯苓胶囊还可以降低血纤维蛋白、血浆粘度比，改善血循环情况。桂枝茯苓胶囊能显著提高慢性盆腔炎大鼠血清中IL-2表达，降低TNF-α，ICAM-l的表达，达到治疗慢性盆腔炎的目的。

3、子宫肌瘤

以实验性高雌二醇、黄体酮大鼠为研究对象，给予桂枝茯苓胶囊悬液30天后，用放射免疫法测定各组实验性大鼠模型血浆内雌二醇、黄体酮、催乳素的含量。结果显示，桂枝茯苓胶囊能够显著降低实验性高雌激素模型大鼠异常升高的血清雌二醇和黄体酮的浓度，提示桂枝茯苓胶囊是治疗雌激素水平异常升高所致子宫肌瘤、子宫内膜异位症等疾病的有效药物。以急性“血瘀证”子宫肌瘤大鼠为研究对象，观察桂枝茯苓胶囊治疗大鼠子宫肌瘤的疗效。结果提示，桂枝茯苓胶囊灌胃能显著降低子宫肌瘤大鼠的子宫重量，抑制子宫平滑肌过度增殖，降低血清中雌二醇和孕酮水平，抑制血小板聚集率。调节血中雌、孕激素水平，抑制子宫平滑肌细胞ER、PR的表达，可能是桂枝茯苓胶囊治疗子宫肌瘤的作用机理之一。

4、乳腺增生

桂枝茯苓胶囊可改善乳腺增生大鼠血液流变学指标,降低血浆雌二醇(E2)、孕酮(P)和乳腺组织中雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)的含量,减轻乳腺充血与水肿,减少乳腺小叶的腺泡数量,抑制腺泡分泌现象,改善导管上皮增生的程度,从而对乳腺增生病起预防与治疗作用。

5、其他

桂枝茯苓胶囊还可调节内分泌系统，桂枝茯苓胶囊可显降低子宫肌瘤组织中IGFI的水平，可能是通过调节子宫组织中NOS，血管紧张素II水平，来促进血管平滑肌收缩。可加速对体内循环免疫复合物(CIC)的清除，增强红细胞对红细胞C3b受体花环率受体的表达及活化，从而增强机体的红细胞免疫功能。

临床研究

为进一步明确产品临床特异性和适宜病种，针对不同疾病，桂枝茯苓胶囊开展了一系列大样本循证临床研究，研究表明，桂枝茯苓胶囊在治疗原发性痛经、子宫肌瘤、盆腔炎以及乳腺增生等妇科疾病方面效果显著。

1、桂枝茯苓胶囊治疗原发性痛经的临床研究

采用随机、双盲、安慰剂平行对照的方法，观察了例年龄18～30岁的原发性痛经患者，评价了不同剂量桂枝茯苓胶囊治疗原发性痛经的临床有效性及安全性。结果提示桂枝茯苓胶囊能够显著缓解患者疼痛、改善患者症状，减少疼痛持续时间，对原发性痛经患者具有较好的总体治疗效果和远期疗效，且安全性好。

2、桂枝茯苓胶囊治疗盆腔炎性疾病临床研究

采用Mta分析方法系统评价了桂枝茯苓胶囊治疗慢性盆腔炎性疾病的有效性和安全性。研究共纳入30个RCT，涉及例患者，现有证据表明，桂枝茯苓胶囊联合西药临床疗效优于单纯西药组，在改善临床症状、降低复发率、抗炎、降低血浆粘度方面的疗效均优于单纯西药组。

3、桂枝茯苓胶囊治疗子宫肌瘤临床研究

运用Mta分析方法比较了桂枝茯苓胶囊与西药治疗子宫肌瘤的有效性和安全性。共纳入8个临床随机对照试验，合计例患者。分析结果显示：桂枝茯苓胶囊和米非司酮合用与单用米非司酮比较，在缩小子宫肌瘤体积、改善临床症状、提高临床总有效率和远期疗效上有一定优势。

4、桂枝茯苓胶囊治疗乳腺增生临床研究

选择乳腺增生症(痰瘀互结型)患者76例，对桂枝茯苓胶囊加三苯氧胺的疗效进行了研究，结果显示桂枝茯苓胶囊加三苯氧胺治疗乳腺增生症(痰瘀互结型)有较好的疗效。

评价了桂枝茯苓胶囊联合托瑞米芬治疗乳腺增生症的安全性及有效性。例女性乳腺增生症患者按随机数字表法分组，分别服用桂枝茯苓胶囊、托瑞米芬及两者联合应用，结果显示桂枝获苓胶囊联合托瑞米芬治疗乳腺增生症有较好的疗效。

5、桂枝茯苓胶囊治疗产后恶露不绝临床研究

为探讨桂枝茯苓胶囊对剖宫产术后子宫复旧的作用，选择剖宫产产妇60例，进行和益母草的疗效对比，结果显示桂枝茯苓胶囊可用于治疗子宫复旧不良。

质量研究及控制体系

针对桂枝茯苓胶囊多成分复杂体系，在“重大新药创制”科技重大专项等四个国家课题的支持下，依托中药制药过程新技术国家重点实验室，整合全国多学科的优势力量：

1、创制了一套适合于中药复杂化学成分（组分）大规模高效制备的方法体系与工业化装备，并成功应用于桂枝茯苓胶囊规模化化合物库的构建，为复杂化学物质群的高效分离及功效成分的筛选确认提供了有效支撑。

2、提出了中药功效成分预测分析、筛选验证、量效评价的整合研究策略，集成“中医药生物信息学—高通量、高内涵筛选—分子印迹敲除”技术，整合构建了中医药生物信息学预测分析系统，围绕桂枝茯苓胶囊3个主要适应症（原发性痛经、子宫肌瘤、盆腔炎性包块）及相关生物学指标，经生物信息学分析、体内外实验验证和量-效关系研究，系统阐明了桂枝茯苓胶囊的主要功效成分及其对整体功效的贡献度，为质量控制指标的选择与限度、范围的制订提供了科学依据。

3、以桂枝茯苓胶囊为示范，在产业化水平建立了基于功效成分的中成药生产全过程质量控制体系，目标功效成分在生产各工序的转移率、成品中含量均显著提高，批间波动显著下降（RSD%小于5%），药效稳定一致，显著提高了产品质量一致性，保障了产品有效性。

最终，创建了桂枝茯苓胶囊生产过程质量一致性控制技术体系并成功应用于生产，突破了中成药生产质量均一性控制的重大难题，实现了以“功效物质群与临床疗效一致性”为质控目标的生产全过程质量控制，显著提高了中成药的质量均一性和有效性，得到国内外广泛认同，为复方中药现代研究、中成药大品种改造提供了示范，推动了中药标准化水平的提高和中药现代化、国际化的进程。

科技产出

学术论文

国内外关于桂枝茯苓胶囊的研究发表的学术论文篇，其中中文核心期刊篇，SCI论文12篇。

知识产权

在桂枝茯苓胶囊国际化过程中，康缘药业逐步建立并形成了一个以专利保护为主体的全面的、复合型的中药知识产权保护体系。桂枝茯苓胶囊累计申请中国发明专利25件，授权11件；申请PCT专利2件，进入27个国家，已获得22个国家授权。

科技奖励

由康缘药业牵头完成的“以桂枝茯苓胶囊为示范的现代中药功效相关质量标准体系创立及应用”项目获得年度中华中医药学会科技进步一等奖、年度江苏省科技进步一等奖、年度国家科技进步二等奖。该项目以源于经典方剂的桂枝茯苓胶囊为示范，率先提出并构建了复方中药与功效相关的质量控制体系，实现了以“功效物质群与临床疗效一致性”为质控目标的生产全过程质量控制，显著提升了中成药的质量稳定性，保证了产品有效性，将有力推动中药标准化、国际化进程。

质量标准

桂枝茯苓胶囊药品标准收载于《中国药典》年版一部。

总结

基于上述科技信息，按照《中药大品种科技竞争力报告（版）》科技因子计算模型，桂枝茯苓胶囊的科技因子为67.，在全部入围的个中药大品种中位列第4，妇科用药中药大品种排名第1，展示出了强大的科技影响力。